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“天然药物的发展”——微生物药物成果小盘点

科研创新

2020年11月02日

人们使用天然产物作为药物来预防、治疗疾病已有上千年历史。天然产物来源非常丰富，其中微生物来源天然产物，即微生物药物是目前开发临床抗菌、抗肿瘤、免疫抑制剂等药物的重要资源，其在农业、食品、军事等领域也有广泛的应用。

微生物药物是指微生物在生命活动过程中产生的具有生理活性的次生代谢产物及其衍生物。由于微生物的多样性，微生物药物的分类也是不尽相同的：

(ⅰ) 按照来源可分为来源于微生物整体或部分实体的药物、来源于微生物初级代谢产物的药物、来源于微生物次级代谢产物的药物；

(ⅱ) 按照微生物的性质可分为海洋微生物药物、稀有放线菌微生物药物、极端微生物药物等；

(ⅲ) 按照药物的结构式及性质可分为氨基糖苷类抗生素、核苷类抗生素、核糖体肽、萜类、聚酮化合物；

……

研究人员通常采用结构式的形式对微生物药物进行分类，因为这种分类方法更有助于他们对药物进行分析、预测，从而在研发的过程中发掘出更多类似的药物。下文将以结构形式的分类方法对微生物药物进行简单的介绍，并陈述目前微生物药物结合合成生物学技术的一些成果。

氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素由氨基环醇类化合物以配糖键的形式与一个或多个氨基糖分子配合而成，是曾经治疗细菌感染的一线临床药物，如治疗由革兰氏阴性菌所引发严重感染的庆大霉素。庆大霉素在人类与病源微生物的抗争中作出了巨大贡献，但随着普遍的使用，它的耳毒性和肾毒性等毒副作用也凸显出来，导致其逐渐被淘汰。但氨基糖苷类抗生素的研发进程并没有停下，在研究人员的努力下，更多的新型氨基糖苷类抗生素被不断地开发出来，如Valienamine等。

Valienamine天然多步合成途径及改造后的简化合成途径.png

图1 Valienamine天然多步合成途径及改造后的简化合成途径

（图源：合成生物学期刊）

Valienamine（C7N氨基环醇）是一种新型的氨基糖苷类抗生素，可用于开发生物活性的糖苷酶抑制剂，应用于2型糖尿病药物治疗领域，但是由于结构中存在多手性中心，因此对其进行化学全合成非常困难。冯雁、白林泉等[1]结合合成生物学，利用了基因重组、蛋白质进化等技术，实现了一步法发酵生产valienamine，大大简化了常规生产时的多个合成步骤。这也证明，利用合成生物学的理念和手段，可以将已有的合成途径进行理性改造，从而大幅提高药物效价。

核苷类抗生素

核苷类抗生素应用领域广泛，在临床上用于治疗病毒感染性疾病，如喷司他丁；在农业上用于生物防治植物病虫害，如多氧霉素等。核苷类抗生素的生物合成逻辑并不复杂，一般是通过简单的碱基模块构建复杂的分子，但在这个合成的过程中会涉及到许多复杂的酶反应。

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图2 嘌呤核苷类抗生素的靶向基因组挖掘

（图源：合成生物学期刊）

近年来，核苷类抗生素生物合成领域取得了多项突破，为通过合成生物学针对性地制造人工设计的核苷类药物铺平了道路，如陈文青等[2]近期报道了一种靶向基因组挖掘方法，寻找并表征了部分嘌呤核苷抗生素的生物合成途径，为合理寻找嘌呤类抗生素开辟了新的途径。

核糖体肽

核糖体肽是一大类具有高度结构多样性和多种生物活性的天然产物，到目前为止已经发现了20多个不同的核糖体肽家族，其中硫肽类抗生素是研究人员投入精力研发最多的一类核糖体肽，如那西肽、硫链丝菌素、丝裂霉素等。丝裂霉素（Siomycin）是硫肽抗生素的重要代表，可有效拮抗多种革兰氏阳性细菌，并易被用作动物抗菌剂使用。

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图3 凸显了运用基因组挖掘和合成生物学技术探索核糖体肽的潜力

（图源：合成生物学期刊）

刘文等[3]基于硫肽抗生素与原核病原体的构效关系等合成生物学信息，构建了一个新型的硫肽化合物组合合成平台，提出了利用喹啉酸及其类似物喂养工程菌以生产硫肽抗生素的思路，凸显了运用合成生物学技术探索核糖体肽的潜力。

萜类

萜类是自然界中最为丰富的一类化合物，是概括所有异戊二烯的聚合物以及它们衍生物的总称，根据分子中包括异戊二烯单位的数目将萜类可分为：单萜、倍半萜、二萜、倍半萜、三萜、四萜、多萜。抗疟疾药物青蒿素以及抗癌药物紫杉醇都属于萜类化合物。时至今日，萜类化合物的生物合成的技术虽然还不够成熟，但也引起了许多研究人员的研发热情。

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图4 酿酒酵母中萜类化合物合成通路

（图源：合成生物学期刊）

刘天罡等[4]通过对萜类化合物 “定向合成代谢”的深刻理解，构建了一个含有3个不同模块（底物供给模块、不同异戊二烯前体合成模块、萜类合酶模块）的萜类化合物组合生物合成平台，研究不同模块的生物合成萜类化合物的能力。在此基础上，刘天罡等以基因重组改造过的酿酒酵母为工程菌、葡萄糖为原料，生产了部分新型的倍半萜类化合物，彰显了生物合成萜类化合物较好的前景。

聚酮化合物

聚酮化合物是一类由生物体产生的代谢产物，其中具有重要药用价值的有阿维菌素、土霉素、红霉素等，它们多为放线菌的次级代谢产物，主要在菌体生长的稳定期产生，但聚酮化合物的发酵产量却并不理想。在研究人员的不断努力下，聚酮化合物的生产方法也得到了一定的改进。

目前提高聚酮化合物发酵产量的方法多为改变前体供应代谢流。以红霉素为例，红霉素的生物合成通常是以丙酰辅酶A为直接前体，但丙酰辅酶A的过量供应会导致高丙酰化引起的反馈抑制，从而影响红霉素的发酵，而叶邦策等[5]开发了一种能解除丙酰基转移酶引起的反馈抑制来提高细胞中丙酰辅酶A供应的策略，结果显示，基因工程菌株中红霉素产量比工业高产菌株Ab高出22%。改变前体供应代谢流方法的发现提供了一定的在生产过程中提高产物产量的策略。

结语

有人说，21世纪是生物工程的世纪，这句话虽有些以偏概全，但也不可否认生物技术及其衍生产品正在逐步走入大众的视野中，微生物药物也是如此，从以往单一的抗生素到现今多种多样的治疗药物，我们都能看到它们强大的生物活性、药理作用，这说明了微生物药物的应用前景十分美好，但我们也不能因此止步不前，而是应该继续发掘更多的东西，并结合合成生物学等相关理论、技术，以此推动生物领域的进步。

参考资料：

[1] CUI Li, ZHU Ying, GUAN Xiaoqing, et al.Denovo biosynthesis of β-valienamine in engineered streptomyces hygroscopicus5008[J]. ACS Synthetic Biology, 2016, 5 (1): 15-20.

[2] XU Gudan, KONG Liyuan, GONG Rong, etal.Coordinated Biosynthesis of the Purine Nucleoside Antibiotics Aristeromycinand Coformycin in Actinomycetes[J]. Appl Environ Microbiol, 2018, 84 (22):e01860-18.

[3] WANG Jian, LIN Zhi, BAI Xuebing, etal.Optimal design of thiostrepton-derived thiopeptide antibiotics and theirpotential application against oral pathogens[J]. Organic Chemistry Frontiers,2019, 6 (8): 1194-1199.

[4] BIAN Guangkai, HOU Anwei, YUAN Yujie,et al.Metabolic Engineering-Based Rapid Characterization of a SesquiterpeneCyclase and the Skeletons of Fusariumdiene and Fusagramineol from Fusariumgraminearum[J]. Organic Letters, 2018, 20 (6): 1626-1629.

[5] YOU Di, WANG Miaomiao, YIN Bincheng, etal.Precursor Supply for Erythromycin Biosynthesis: Engineering of PropionateAssimilation Pathway Based on Propionylation Modification[J]. ACS SyntheticBiology, 2019, 8 (2): 371-380.

封面图源：网络

（文章内容源于相关研究资料的整理，若有不足之处，欢迎指正）